骨科

新发重复拷贝数变异的隐藏结构及潜在突变导致遗传多发性骨软骨瘤的机制研究

作者:苏培强 来源:2015COA论文汇编 日期:2016-03-07
导读

            目的 遗传多发性骨软骨瘤(HME)是儿童骨骼系统最常见的常染色体显性单基因遗传病之一。近年来,发现拷贝数变异(CNV)和HME的发病密切相关,且正确描述CNV的特点及周围变异复杂性是建立突变机制的先决条件。    方法 对常规Sanger测序筛查后,一个EXT1基因结果为阴性的家系进行研究,MLPA技术用于显示该家庭中携带EXT1基因的重复变异,同时对先证者进行了全基因组测序(WGS),并

   目的 遗传多发性骨软骨瘤(HME)是儿童骨骼系统最常见的常染色体显性单基因遗传病之一。近年来,发现拷贝数变异(CNV)和HME的发病密切相关,且正确描述CNV的特点及周围变异复杂性是建立突变机制的先决条件。

   方法 对常规Sanger测序筛查后,一个EXT1基因结果为阴性的家系进行研究,MLPA技术用于显示该家庭中携带EXT1基因的重复变异,同时对先证者进行了全基因组测序(WGS),并准确描述这一重复CNV的断裂点及其特征,揭示了相应遗传学机制。

   结果 WGS确定了重复CNV的精确断裂点,并发现了CNV在断裂点处存在一个22 bp的插入,且在断裂点两端周围发现多个伴随存在的微小变异。进一步分析显示,该基因组重排存在一个duplication-inverted triplication-duplication结构(颠倒的重复序列,是一个从附近模板合成的41 bp序列)。这一可识别序列在破裂诱导复制的起始(一个颠倒的Alu重复序列)和终止(一个三倍体重复结构)均有发现,为HME提供一个用于修复双链断裂复制相关的可能的遗传学模式。

   结论 EXT1基因中230bp的重复CNV导致HME的发生、发展。这些发现是对HME遗传机制研究的重要补充,而且对临床HME的早期筛查、基因诊断等工作具有重要意义。

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