骨科

维生素 D 缺乏症的治疗

作者:伊文 来源:中国骨质疏松杂志 日期:2017-01-11
导读

         人们对维生素 D 的重要性产生了越来越大的兴趣。维生素 D 不仅在维护骨骼健康中起作用,而且在非骨骼疾病中起潜在作用,如自体免疫疾病、癌症、心理健康问题和心血管疾病等。虽然目前还没有对维生素 D 缺乏症(Vitamin D deficiency)的标准达成共识,但维生素 D 缺乏症在中国很常见,特别是在老年人中。由于意识到维生素 D 缺乏可能会使骨质疏松症进展、跌倒和骨折,导致检测血清 25-

关键字:  骨骼 

        人们对维生素 D 的重要性产生了越来越大的兴趣。维生素 D 不仅在维护骨骼健康中起作用,而且在非骨骼疾病中起潜在作用,如自体免疫疾病、癌症、心理健康问题和心血管疾病等。虽然目前还没有对维生素 D 缺乏症(Vitamin D deficiency)的标准达成共识,但维生素 D 缺乏症在中国很常见,特别是在老年人中。由于意识到维生素 D 缺乏可能会使骨质疏松症进展、跌倒和骨折,导致检测血清 25- 羟维生素 D(25OHD)的需求日益增加;同时,由于缺乏 25OHD 检查的适应症、结果解释、以及维生素 D 缺乏症治疗的全国性指南,导致了医生和病人产生了混淆观点,并且,国外也出现了一些不同标准和实践方案。 鉴于此,中国老年学学会骨质疏松委员会组织相关人员制定了《维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南》。该指南适用于成年人骨骼疾病,或有骨病风险患者的维生素 D 缺乏症管理,但不针对儿童期、妊娠期、以及患有严重或终末期慢性肾脏病(4~5 期)的人群。 该指南由国内相关领域的专家共同合作完成。主要证据来源于美国医学研究院( Institute of Medicine(IOM),Washington,DC,USA)报告、内分泌学会(Endocrine Society,Washington,D.C.,USA)指南,英国骨质疏松学会(National Osteoporosis Society,Bath,England)指南,以及国内相关文献。本学会得到英国骨质疏松学会的许可,参考英国指南制定中国人群维生素 D 相关指导意见。需特别强调:在没有确凿证据,特别是国内相关研究还亟须深入的情况下,专家们借鉴国外资料,并基于个人观点和经验而达成共识。 可以预料,随着更多研究的深入,本指南将在未来重新审定。同时,该临床指南旨在指导成年人骨骼健康管理,而不是为了影响公共卫生政策。关于中国营养学会 2013 版《中国居民膳食营养素参考摄入量(DRIs)》,已经颁布。本指南同时也附录了相关学会的维生素 D 膳食营养参考值。 谁将得到治疗 在进行25OHD 检查的患者中,其结果处理如下: 1. 血清 25OHD < 30nmol/L,建议治疗。 2. 血清 25OHD 30~49.9nmol/L,具有下列高危因素者建议治疗: (1)脆性骨折、有骨质疏松病史或骨折高风险; (2)应用抗骨吸收药物治疗骨病; (3)具有症状疑为维生素 D 缺乏症所导致; (4)具有发生维生素 D 缺乏症的相关风险因素,如日光曝露不足、宗教或文化着装、黑皮肤,等等; (5)甲状旁腺素升高; (6)应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素; (7)吸收不良相关的情况。 3. 血清 25OHD ≥50 nmol/L,说明维生素 D 在安全范围;并提出建议,通过日光曝露和饮食维持充足维生素 D 水平。 如何治疗维生素 D 缺乏症? 1. 基本原则和目的 维生素 D 缺乏症治疗,应该根据患者特征、病情状况,同时结合维生素 D 制剂和剂型、维生素 D 检测、以及季节等因素,综合考虑治疗方案。 在初级保健中,维生素 D 治疗实践应该是任何临床管理指南的核心;治疗方案必须被非专业的初级保健医生和患者所接受。为了使患者配合坚持治疗,要同时考虑治疗方案的复杂性,以及患者的个人宗教和文化信仰,例如:某些制剂中是否含有明胶, 维生素 D 来源于动物或植物,以及制剂中是否含有过敏原等。 初级保健医生应清楚维生素 D 是否现成容易得到、价格适当、制剂配方质量可靠,以及监测所具备相关实验室服务。如果得到正确评估、生化检测和良好治疗依从性,维生素 D 缺乏症的治疗应该有效。 维生素 D 缺乏症骨病患者治疗的主要目的: (1)使用足够的剂量,以确保矫正维生素 D 缺乏(达到理想情况 25OHD ≥50 nmol/L) (2)及时改善维生素 D 缺乏症的临床后果; (3)避免维生素 D 中毒。 2. 维生素 D3,还是维生素 D2? 目前,在中国和美国有维生素 D3 和维生素 D2 不同制剂应用于临床,在欧洲,维生素 D3 较多应用于临床;同时,北美内分泌学会认为维生素 D3 和维生素 D2 都可产生较好效果。但有很多争论关于动物源性维生素 D3 和植物源性维生素 D2 的治疗优点。生化指标显示维生素 D2 似乎比维生素 D3 更快在组织中清除,并且生物利用度较低,特别是在间歇大剂量给药情况下。鉴于此争议,以及各种剂型应用情况不一致性,提供维生素 D2 和维生素 D3 的指南。 建议:基于目前医学共识以及 25OHD2 检测相关问题,推荐与国际骨质疏松基金会和英国骨质疏松学会观点一致,维生素 D3 作为首选制剂用于治疗维生素 D 缺乏。 3. 口服或肌肉注射给药? 虽然肌肉注射可以使维生素 D 全部附于体内,但使用前需考虑相关重要因素,包括其不可预知的生物利用度,较慢达到饱和状况,以及较口服制剂麻烦。胃肠外的维生素 D 应用不作为首选的治疗指导,主要是由于个体间吸收变异性显著不同。 建议:推荐口服维生素 D。 4. 固定或滴定给药方法? 滴定给药法(titrated dosing strategy)是通过给予低剂量的药物,逐步达到所需的药物水平。25OHD 的浓度变化,不仅受外部因素影响,例如曝露日光和饮食,而且受个体特征影响,包括遗传因素和身体组成成分;个体这些特点,也可影响后续维生素 D 补充的药代动力学和药效。 滴定治疗法在减少毒性和改善饱和状态方面,具有潜在益处,能更精确达到饱和状况。但需考虑它增加费用,并使医生治疗和病人依从性变得更为复杂。鉴于目前还没有研究来比较滴定治疗法与固定剂量治疗法的效果,优先考虑更为简便的固定剂量治疗法。 建议:推荐治疗方法为固定负荷剂量和维持治疗的方法。 5. 较低每日剂量,还是较高间歇剂量? 关于较低每日剂量和较高间歇剂量给药法的需要和益处,还没有一致观点。在几个比较研究中,其中一个发现在护理中心不太容易实施间歇给药法,因而效果较差;但不同给药方案得到持续实施时,可以达到相同的生化效果。 较低每日剂量的证据主要基于药物治疗骨质疏松症的临床试验研究,然而,这些患者中很少有严重维生素 D 缺乏,并且,高剂量的每日维生素 D 制剂并未应用于社区研究中。此外,大多数研究都只专注于短期治疗,而没有研究长期、高剂量、间歇疗法的风险和益处。国内相关研究还很缺乏。 治疗替代方案包括长达数周高剂量维生素 D3(或 D2)的负荷量阶段,然后转为维持阶段。维持阶段可根据患者的需要或愿望选择每日添加量补充,或较不频繁的「补足」。还可能有部分患者(如胃肠功能紊乱)无法维持足够的维生素 D 水平,因此,他们可能需在专科医师的指导下,提供更为积极的替代或维持方案。 过去有观点认为:单次大剂量维生素 D(30 万 IU 或更高剂量)可能导致维生素 D 缺乏症的持续矫正,并可避免依赖持续规则小剂量补充。此建议最初在佝偻病和软骨病的治疗中提出,并在老年人维生素 D 缺乏症治疗中也被认为是一种可选的治疗方法,然而,最近建议提示间歇大剂量维生素 D 给药无效,实际上它还可能增加骨折风险。 在进一步研究缺乏的情况下,不推荐使用这种单次负荷剂量方法,相反,我们推荐负荷剂量分次给予,然后进入维持阶段。 建议: (1)当需要快速矫正维生素 D 缺乏,如患者有疾病症状、或准备开始高效抗吸收药物治疗(唑来膦酸Zoledronate 或狄诺塞麦 Denosumab),推荐的治疗方案是在固定负荷剂量的基础上,随后规则维持治疗; (2)维生素 D 缺乏的矫正非紧迫时,或当补充维生素 D 同时口服抗骨吸收药物,或许可以进行维持治疗方案,而无需使用负荷剂量。 6. 钙剂补充 补钙剂量在 400~800 mg/ 日时,其持续性和效果较差。最近一项荟萃分析提示:钙剂和维生素 D 的联合补充可以降低死亡率,而维生素 D 单独补充没有发现此效果。 建议: (1)为了保障骨骼健康,需倡导摄入足量膳食钙,并鼓励患者和医师使用「钙计算器」(如http://www.rheum.med.ed.ac.uk/calcium-calculator.php); (2)如发现骨质疏松症患者未能可靠或规则地摄入钙(至少 700 mg/ 日),推荐钙剂补充,或钙剂和维生素 D 联合补充。 7. 举例方案 关于维生素 D 缺乏症治疗,不同组织推荐的治疗方案有所不同,如北美内分泌学会推荐成人维生素 D 缺乏症患者给予维生素 D3 或 D2 每周 5 万 IU,每周一次,共 8 周(6000 IU/ 日),使其 25OHD 达到 30 ng/ml 以上水平,然后进行 1500~22000 IU/ 日的维持治疗。 澳大利亚和新西兰骨矿盐学会、澳大利亚内分泌学会和澳大利亚骨质疏松学会共同推荐维生素 D 3000~5000 IU/ 日(75~125 μg)治疗中重度维生素 D 缺乏至少 6~12 周,治疗 3 个月左右进行 25OHD 浓度检测,然后用较低剂量 1000~2000 IU/ 日持续治疗。可选择维生素 D 胶囊或液体制剂,同时保证足量钙摄入。 当需要快速矫正维生素 D 缺乏,如患者有疾病症状、或准备开始高效抗吸收药物治疗(唑来膦酸 Zoledronate 或狄诺塞麦 Denosumab),推荐的治疗方案是在固定负荷剂量的基础上,随后规则维持治疗。推荐根据英国骨质疏松学会,采用下列举例方案: (1)维生素 D 缺乏症的治疗负荷量可达到 30 万 IU,可以每周或每日分开给予。具体方案根据当地维生素 D 制剂的可应用情况,举例方案如下: A 5 万 IU 胶囊,每周 1 次,连续共 6 周(30 万IU)。 B 2 万 IU 胶囊,每周 2 次,连续共 7 周(28 万 IU)。 C 800 IU 胶囊,每日 5 次,连续共 10 周(28 万 IU)。 (2)维持方案可以在负荷量补足后 1 个月开始给予。维持剂量为每日 800~2000 IU(偶尔可达每日 4000 IU);可以每日给予,或间隔给予较高剂量,但总维持量相同。 应该明白:维生素 D 和食物一起服用,可以 帮助吸收;负荷量方案中的维生素 D 不应来源于钙 / 维生素 D 的组合,这可导致钙剂量过高。 下述给药方法已证明无效,或无效和中毒的风险增加,因此不推荐:采用肌肉注射或口服维生素 D 的年储备给药方法;使用活性维生素 D 制剂(骨化三醇和阿法骨化醇)。 监测 维生素 D 治疗可以显露未被诊断的原发性甲状旁腺功能亢进症,临床医生应该对此产生认识。虽然上述给药方案不太可能导致中毒,但应认识到某些人群可能对中毒或不良反应的风险增加,应该对此进行监测。常通过测量校正血清钙水平进行监测。 校正总血钙(mg/dL)= 总血钙测量值(mg/dL) + 0.8 x [4.0 - 血白蛋白浓度(g/dL)]。 由于维生素 D 代谢遗传异常,或合并疾病如慢性肾病、肉芽肿形成或甲状旁腺功能亢进症等原因,可以使患者对维生素 D 治疗的敏感性增加。随着治疗病例增加可发现此现象,需明确此类患者,并可能需降低后续剂量。监测是治疗推荐方案的部分内 容,重复检测的需求可能因治疗方案而不同。 关于何时进行监测治疗反应,目前证据不足,但监测目的包括:发现在给予负荷量后仍存在的维生素 D 缺乏患者;发现在维持治疗阶段的维生素 D 缺乏患者;发现在维生素 D 治疗中,显露出的亚临床原发性甲状旁腺功能亢进症患者。 1. 替代疗法中 25OHD 状况改善的评估 关于维生素 D 补充的剂量反应,不同研究中变异较大。相关混杂因素如夏季紫外线曝露是结果不一致的重要原因。当只限于补充维生素 D 对冬季 25OHD 水平的影响时,其结果较为一致:即补充骨化醇(维生素 D)每日 20~25 μg/(800~1000 IU) 将导致 25OHD 增加 24~29 nmol/L。多数研究显示约 3 个月后 25OHD 达到新的稳定状态。鉴于 25OHD 的半衰期,此结果与预期结果相符;但最近一项研究发现治疗后 6 个月,25OHD 也没有达到稳态水平。因此,在治疗后不久开始测量维生素 D 水平将导致资源浪费;持续治疗 3 个月后进行维生素 D 检测,更谨慎方案可能要等待治疗 6 个月。 建议:没必要常规监测血清 25OHD,但患者有维生素 D 缺乏症状、吸收不良、怀疑用药效果不佳等,可能需常规监测血清 25OHD。 根据 25OHD 药代动力学,应该在最后用足负荷量的 1 个月内检测校正血钙,以发现原发性甲状旁腺功能亢进症。如有高钙血症,需先停维生素 D 并调查原因。 建议:维生素 D 负荷量补足后 1 个月,或开始维生素 D 补充后,原发性甲状旁腺功能亢进症显露, 此时需检测校正血清钙。 维生素 D 中毒 当维生素 D 持续到达高水平,如 25OHD > 150 nmol/L(> 60 ng/mL),有可能出现潜在副作用;持续血清 25OHD > 500 nmol/L (> 200 ng/mL) 可认为是潜在维生素 D 中毒。维生素 D 中毒可引起非特异性症状,如食欲不振、体重减轻、多尿、心律失常等;同时,明显症状包括因慢性持续血钙水平升高导致血管和组织钙化,影响心脏、血管和肾脏。除非维生素 D 剂量非常高,维生素 D 中毒罕见。不适当的大剂量治疗或意外过量可导致维生素 D 中毒。 美国医学研究院的食品和营养委员会总结了一些补充维生素 D 的研究证据,涵盖了不同剂量范围(800~30 万 IU / 日)和持续时间(几个月到几年),结论认为补充维生素 D 低于 1 万 IU/ 日,常不导致中毒;而剂量等于或高于 5 万 IU/ 日,持续数周或数月常导致中毒,包括高血钙症。虽然美国医学研究院指出当 25OHD < 500 nmol/L 时,没有发现因高钙血症导致维生素 D 中毒,但是,也有患者表现出维生素 D 相关的严重症状。 欧洲食品安全局(EFSA)审查了相关证据并得出结论:成年人和 11 岁以上儿童摄入维生素 D 上限 4000 IU/ 日(100 μg/ 日)是安全的。高钙尿症和肾结石的症状一般不严重。很少有证据关于维生素 D 治疗导致其它不良反应(死亡、癌症),但当治疗目的是为了矫正维生素 D 缺乏症时,可不必考虑此副作用。研究还发现患者死亡率和 25OHD 之间呈反向 J 型曲线关系。当 25OHD 浓度升高到 30 nmol/L 时,开始对死亡率产生正面效果;在 50 nmol/L 时死亡率最低;当超过 75 nmol/L 时,死亡率开始升高。大剂量维生素 D 的年度治疗方法无效,并可能增加骨折风险。 1. 高钙血症 维生素 D2 和维生素 D3 的过多摄入均可因高钙血症导致毒性。血清钙过高可能导致软组织钙化,并由此导致肾脏和心血管的损害。有证据表明,维生素 D2 过量比维生素 D3 过量更容易耐受。肉芽肿疾病患者因为含有升高的 1% 羟化酶活性(将 25OHD 转换为有活性 1,25(OH)2D),导致高钙血症的风险增加。在肺结核和活动性结节病的维生素 D 治疗时,也有其毒性报道。这些患者在维生素 D 治疗前,应该征求专家的意见。 有正常人研究显示:相对于较低剂量维生素 D 治疗,给予维生素 D 2400 IU/ 日和 3800 IU/ 日治疗时,发现血钙整体水平高于较低剂量维生素 D 治疗组;但仅在高剂量组(3800 IU/ 日)发现血钙超过正常范围(10 mg/dL,或 2.63 mmol/L)。 2. 高钙尿症和肾结石 在一项女性研究中,发现维生素 D 与钙联合补充增加肾结石发病率。有观测研究显示,摄入钙剂增加肾结石风险,而摄入膳食来源钙却可以避免肾结石。关于单独应用维生素 D 矫正维生素 D 缺乏症与肾结石风险之间关系,目前没有很好证据。活动性肾结石患者,应该进行个体化管理。 维生素 D 缺乏症预防 1. 维生素 D 来源 维生素 D 的来源包括日光照射皮肤合成、食物和补充添加。在通常情况下,皮肤受 B 簇紫外线(Ultraviolet B:波长 290~315 nm)照射合成维生素 D 是最主要来源(80~90%)。缺乏户外活动、防晒霜或服装等遮盖日光接触是影响皮肤维生素 D 合成的重要因素;由于对皮肤癌的关注,人们也减少日光曝露。 含维生素 D 的天然食物很少,主要包括含脂肪的鱼类,如野生鲭鱼、鲑鱼和金枪鱼等。在一些地区,维生素 D 也被添加到牛奶和一些饮料中,如奶制品、橙汁、豆浆和谷物等。单靠食物,几乎不能获得足够维生素 D。如果从日光照射和食物中获得的维生素 D 不足,需进行维生素 D 添加补充。 皮肤日光曝露是人类天然预备的最有效维生素 D 来源,同时,也是最容易被忽视的维生素 D 来源。应该大力提倡非剧烈日光的规则曝露,合适的日光曝露可以产生足够的维生素 D3,它可以储存在体内,脂肪组织中,并在冬天维生素 D3 不能产生时释放到血液中。 一日之中,上午 11 点到下午 3 点之间,紫外线强度较高。在上午 10 点到下午 3 点之间,每周两次曝露双上肢和双下肢于日光下 5~30 分钟(取决于多因素),通常可以获得足够维生素 D。日光照射皮肤合成维生素 D 量受多因素影响,如曝露时间、曝 露时间长短和面积、季节、纬度、年龄、性别、皮肤颜色等。 需注意一些要点: (1)通过规则日光曝露,通常可以获得人体足量的维生素 D。相反,食物中本身含有或添加的维生素 D 常常有限; (2)尽管不宜日光过度曝露,但是,目前一些美容行业误导公众,使人们 认为紫外线有害健康,目前还缺乏研究显示非剧烈日光的合适规则曝露对皮肤产生显著损伤; (3)当今人类比历史上任何时期都花费较少时间接触日光,这是维生素 D 缺乏的最重要原因; (4)由日光曝露合成的维生素 D3,是由体内自主合成,不会导致过量或中毒,是最好和唯一天然的维生素 D 来源; (5)个体在树荫下也可以得到紫外线散射,起到合成维生素 D 效果;但是,普通窗玻璃能阻挡 90% 以上波长 300 nm 以下的光线,隔着玻璃晒太阳显著影响皮肤合成维生素 D。同时,防晒霜可以减少绝大多数维生素 D3 皮肤合成。 (6)需避开剧烈日光曝露,特别是日光导致晒伤,会增加皮肤癌的风险。 2. 健康个体维生素 D 的日常添加补充 如果个体很少曝露日光,应该从食物和添加剂中获得足量维生素 D,进行维生素 D 添加补充。在添加维生素 D 补充剂之前,需清楚是否在应用其他补充剂。一些维生素或保健品中含有维生素 D,许多钙补充剂也含有维生素 D。 维生素 D 补充制剂包括 D2 和维生素 D3,都能满足骨骼健康需要。尽管维生素 D 帮助钙吸收,但是,维生素 D 和钙剂可分开补充,而不必一定在同制剂中联合补充。 维生素 D 推荐摄入量(RNI)可以满足健康人群中绝大多数(97%~98%)个体的需要;长期摄入推荐摄入量水平,可以维持组织中有适当的维生素 D 储备。根据每日维生素 D 推荐摄入量,减去实际获得维生素 D 量,得出维生素 D 补充量。例如,一个 50 岁健康职业妇女,几乎没有日光曝露,在饮食和补钙同时获得 200 IU/ 日维生素 D,根据其年龄推荐摄入量为 400 IU/ 日,因而,她需额外补充 200 IU/ 日。 鉴于国外相关组织推荐的维生素 D 摄入需要量高于中国人(附录 2),同时,国内相关研究还很缺乏;关于维生素 D 缺乏症高危人群,维生素 D 推荐摄入量可能需更高。在无症状健康人群中,极少数个体获得推荐摄入量维生素 D 水平,仍然会出现维生素 D 不足。若发现相关不足,应该同维生素 D 缺乏症高危人群一样,适量增加维生素 D 的摄入含量或进行治疗。 3. 维生素 D 缺乏症高危人群补充建议 具有维生素 D 缺乏风险人群,由于日光暴露不足或身体无法合成足量维生素 D。建议如下: (1)根据中国营养学会的观点,妊娠早期、中期和晚期孕妇和哺乳期妇女维生素 D 推荐摄入量为每日 10 μg(400 IU)。为确保满足母体和胎儿的维生素 D 需要量,并为婴儿早期所需而建立胎儿期维生素 D 储备,孕妇维生素 D 可耐受最高摄入量 (UL)可达到 50 μg(2000 IU)。 (2)根据中国营养学会的观点,65 岁及以上老年人,维生素 D 推荐摄入量为每日 15 μg(600 IU)。为满足体内维生素 D 足够,可耐受最高摄入量 (UL)可达到每日 50 μg(2000 IU)。 (3)维生素 D 缺乏症高危人群的维生素 D 补充可能需更高剂量;对发现的维生素 D 缺乏症患者,应该在医生指导下进行相关治疗。

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