骨科

Bone Research:成骨细胞前体细胞中Axin1的抑制导致出生后骨生长缺陷

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-09-01
导读

          Axin1是β-catenin信号转导的负调控因子,其在成骨前体细胞中的作用尚不明确。在本研究中,作者通过在成骨细胞前体细胞中缺失Axin1来确定出生后骨生长的变化,并分析了新生儿和出生后Axin1Osxmice的骨生长,发现在Axin1OsxKO小鼠中,肥大软骨区域大大扩大。Axin1OsxKO小鼠骨髓腔内可见大量软骨细胞和未被吸收的软骨基质。在Axin1OsxKO小鼠中,TRAP阳性细胞数量的减少与MMP9-和组织蛋白酶k阳性细胞数量的减少有关,表明干骺端和软骨下骨区域的破骨细胞形成显著减少。Axi

关键字:  成骨细胞 

        Axin1是β-catenin信号转导的负调控因子,其在成骨前体细胞中的作用尚不明确。在本研究中,作者通过在成骨细胞前体细胞中缺失Axin1来确定出生后骨生长的变化,并分析了新生儿和出生后Axin1Osxmice的骨生长,发现在Axin1OsxKO小鼠中,肥大软骨区域大大扩大。Axin1OsxKO小鼠骨髓腔内可见大量软骨细胞和未被吸收的软骨基质。在Axin1OsxKO小鼠中,TRAP阳性细胞数量的减少与MMP9-和组织蛋白酶k阳性细胞数量的减少有关,表明干骺端和软骨下骨区域的破骨细胞形成显著减少。Axin1OsxKO小鼠成骨细胞OPG表达及OPG / Rankl比值显著升高。与野生型小鼠骨髓源性巨噬细胞(BMM)相比,由Axin1Osxmice来源的成骨细胞收集的条状培养基(CM)培养的BMM细胞中破骨细胞的形成明显减少。因此,成骨前体细胞中Axin1的缺失导致OPG增加,破骨细胞形成减少,导致出生后Axin1OsxKO小鼠骨生长延迟。

        β-catenin是典型无翅/整合(Wnt)通路的中心分子。当Wnt配体与Frizzled和低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6共受体相互作用时,β-catenin被激活,在细胞质中积累,并转移到细胞核中。在细胞核中,β-catenin激活下游基因的转录。β-catenin信号通路在骨发育、产后骨生长和骨重建中发挥重要作用。在动物实验中,β-catenin信号在软骨细胞、成骨细胞或骨细胞中被抑制或激活,证明β-catenin信号的激活可促进成骨细胞分化和骨形成,抑制破骨细胞形成和骨吸收。然而,β-catenin信号通路调控产后骨生长和骨重塑的具体机制尚不清楚。

        β-catenin信号在间充质干细胞(MSCs)中促进成骨细胞分化,抑制软骨细胞分化,并增强软骨内成骨。例如,Wnts的共同受体LRP6在巢蛋白表达的细胞中缺失导致骨量减少。此外,成熟成骨细胞中的β-catenin信号抑制破骨细胞的形成。此外,成熟成骨细胞中的β-catenin信号抑制破骨细胞的形成。相比之下,β-catenin信号通路在成骨前体细胞中的作用尚未得到充分研究。

        在没有Wnt配体与细胞表面受体相互作用的情况下,胞质β-连环蛋白被泛素蛋白酶体系统降解,由磷酸化依赖的破坏复合物介导。在没有Wnt配体与细胞表面受体相互作用的情况下,胞质β-连环蛋白被泛素蛋白酶体系统降解,由磷酸化依赖的破坏复合物介导。当Wnt配体与细胞表面的Wnt受体结合时,破坏复合物被解离,β-catenin随后从破坏复合物中释放出来并转位到细胞核中。

        β-catenin在Axin1Osx(KO)小鼠中的表达增加

        进行了几项体内研究,以确定β-连环蛋白破坏复合物在骨骼发育中的作用。例如,Axin2 KO小鼠出现颅缝早闭,小梁骨量显著增加。在成骨细胞中缺乏APC(破坏复合体的成员)的小鼠,骨沉积显著增加。Axin1也是破坏复合物中的支架蛋白,是β-catenin信号转导的负调控因子。Axin1广泛表达,系统缺失导致小鼠早期胚胎死亡。因此,由于传统缺失Axin1的致死率有限,目前还没有研究出在MSC分化过程中,Axin1在不同分化阶段的确切功能。

        为了确定Axin1在出生后阶段骨重建过程中成骨前体细胞中的潜在作用,作者生成了Axin1flox/flox小鼠,并将这些小鼠与Osx-Cre小鼠杂交,以产生Axin1Osxconditional KO小鼠。作者发现,成骨细胞前体细胞中Axin1的缺失主要影响干骺端骨区破骨细胞的形成。

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