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ARD:METTL3介导的ATG7的m6A修饰调节自噬-GATA4轴以促进细胞衰老和骨关节炎进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-11-04
导读

         目的:衰老细胞的长期存在与骨关节炎(OA)发展密切相关。然而,底层机制尚不清楚。来自南京大学鼓楼医院的Baosheng Guo团队研究成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)及其衰老在OA进展中的作用和调节机制。

关键字:  骨关节炎 

        目的:衰老细胞的长期存在与骨关节炎(OA)发展密切相关。然而,底层机制尚不清楚。来自南京大学鼓楼医院的Baosheng Guo团队研究成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)及其衰老在OA进展中的作用和调节机制。

        方法:收集正常患者和OA患者的滑膜组织。通过免疫荧光和蛋白质印迹分析滑膜 FLS衰老。使用N6-甲基腺苷(m6A)甲基化RNA和RNA免疫沉淀分析探索了甲基转移酶样3 (METTL3)在自噬调节中的作用。接受内侧半月板(DMM)手术不稳定的小鼠关节内注射或不注射载有靶向METTL3的小干扰RNA (siRNA)的pAAV9。进行组织学分析以确定软骨损伤。

        结果:在患者和小鼠模型中,随着OA的进展,衰老的FLS显著增加。研究者确定 OA-FLS中发生自噬受损,导致衰老相关分泌表型(SASP)上调。通过抑制GATA4重建自噬逆转了衰老表型。此外,研究者首次观察到过度的m6A修饰负调控OA-FLS中的自噬。从机制上讲,METTL3介导的m6A修饰通过减弱其RNA稳定性来降低自噬相关7(一种对自噬体形成至关重要的E-1酶)的表达。沉默METTL3增强了自噬通量并抑制了OA-FLS中的SASP表达。关节内注射靶向滑膜的METTL3 siRNA抑制了关节中细胞衰老的传播并改善了DMM诱导的软骨破坏。

        结论:该研究揭示了FLS衰老在OA进展中的重要作用。在实验动物模型中,靶向METTL3抑制可以减轻FLS衰老并限制OA发展,为OA治疗提供了一种潜在的策略。

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