骨科

新发现!TLR4抑制剂改善实验性膝骨性关节炎对软骨细胞免疫天然信号反应的影响

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2022-07-18
导读

          骨关节炎是一种复杂的致残性疾病,在发达国家发病率较高,目前尚无有效的治疗方法。其主要特征是关节软骨(AC)进行性破坏、滑膜炎以及半月板和韧带退变。骨关节炎(OA)的发病机制涉及一种与天然免疫系统激活相关的低度炎症。 Toll样受体(TLR)刺激触发了炎症介质的释放,从而加重了OA的严重程度。本研究目的是探索潜在的TLR4抑制剂6-shogaol(6S)对实验性膝骨性关节炎的预防作用。

关键字:  TLR4抑制剂 

        骨关节炎是一种复杂的致残性疾病,在发达国家发病率较高,目前尚无有效的治疗方法。其主要特征是关节软骨(AC)进行性破坏、滑膜炎以及半月板和韧带退变。骨关节炎(OA)的发病机制涉及一种与天然免疫系统激活相关的低度炎症。

        Toll样受体(TLR)刺激触发了炎症介质的释放,从而加重了OA的严重程度。本研究目的是探索潜在的TLR4抑制剂6-shogaol(6S)对实验性膝骨性关节炎的预防作用。

        近日,来自马德里自治大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“6-shogaol treatment improves experimental knee OA exerting a pleiotropic effect over immune innate signaling response in chondrocytes”的文章,该研究证实了6S对骨性关节炎小鼠的软骨和滑膜炎症有预防作用。6S效应不仅可能通过抑制TLR4配体与软骨细胞中TLR4/MD-2复合体的相互作用,还可能通过抑制ERK的磷酸化而发挥作用,提示6S对骨关节炎过程中激活的不同介质具有多效性,有望成为治疗骨性关节炎的有效药物。

        在本研究中,研究者手术切除C57BL6小鼠内侧半月板-胫骨韧带建立骨性关节炎模型,6S治疗8周。用免疫组织化学方法检测关节组织中软骨损伤、炎症介质的存在和疾病标志物。计算模型用于预测6S与TLR4/MD2受体的结合方式及其跨细胞膜的通透性。通过LPS刺激软骨细胞和MAPK实验,研究者阐明了6S的作用机制。

        6S治疗能够预防OA动物关节软骨损伤、滑膜炎以及促炎介质和疾病标志物的存在。分子模拟研究预测,6S与TLR4/MD-2异二聚体以拮抗剂构象结合到MD-2口袋中。在细胞培养中,研究者证实了6S减少了内毒素诱导的TLR4炎症信号通路。此外,MAPK实验表明,6S直接抑制ERK1/2的磷酸化活性。

        综上所述,本研究表明,6S可以预防实验性膝骨性关节炎的软骨破坏和关节炎症,阻碍TLR4配体和TLR4/MD-2之间的细胞外相互作用。此外,6S还可抑制细胞内ERK的磷酸化。因此,该化合物可以对TLR4信号产生多效性作用,从而增强其对疾病的有益作用。6S可被认为是人类骨性关节炎的一种新的治疗方案。

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